已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）（2021）

已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）

（2021）

已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）（2021）

发文机关	国家药品监督管理局
法律效力位阶	指导原则
现状： 施行中

一、前言

本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展生物制品上市后药学变更的研究。生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺，保持工艺稳定和控制的先进性，保证生物制品安全、有效和质量可控的重要手段。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

为指导持有人有针对性地开展生物制品上市后药学变更研究，加强生物制品全生命周期管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定和要求，特制订本指导原则。

本指导原则旨在从技术角度阐述生物制品上市后注册管理事项变更中药学变更研究的基本思路和关注点，适用于预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。

由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同情形下的风险也存在差别，持有人需结合产品特点以及变更的实际开展变更研究，充分评估变更对已上市生物制品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照有关规定进行补充申请、备案或报告，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。

预防用疫苗（以下简称疫苗）广泛应用于健康人群且涉及重大公共卫生问题，建议持有人对上市后变更提前进行充分评估和规划，以尽可能降低变更导致的非预期风险。

对于疫苗、细胞治疗产品等生物制品的上市后变更，除参考本指导原则开展研究，另有规定和技术要求的，也应遵照执行。

本指导原则仅反映当前对的生物制品的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）等相关指导原则的相关要求。

二、基本考量

（一）主体责任和持续合规

持有人是生物制品上市后变更管理的责任主体，承担生物制品全生命周期管理义务，完成生物制品的持续研究工作，确保生物制品上市后符合现行技术要求。持有人应当按照药品监管法律法规的有关要求，建立生物制品上市后变更控制体系，对生物制品上市后药学所有变更研究、研究结果的自我评估和持续动态的变更管理负责。 严格实施药品生产质量管理规范（GMP）和具有有效的药品质量管理体系（PQS）是执行生物制品上市后药学变更的前提和必要条件。持有人应在此基础上，严格执行企业内部变更程序，保证生产过程持续合规，确保按照核准的生产工艺和质量标准组织生物制品生产和检验。

（二）变更风险评估和管理

生物制品上市后药学变更因生物制品自身特点不同，变更事项不同、变更程度不同，带来的潜在风险也会有所差别。因此持有人必须具备足够的知识积累，具备风险识别、风险评估和风险管控的能力。在实施变更时，持有人基于风险，前瞻性设计变更规划，开展充分的研究和必要的验证。风险评估除了评估变更事项本身潜在的风险，还应考虑执行变更中伴随的不确定风险。 生物制品上市后变更研究应以既往产品注册阶段、以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、越深入，生产过程中积累的数据越充分，对生物制品上市后药学变更的研究越有帮助。

鼓励持有人不断改进和优化生产工艺，持续提高产品质量，但应证明变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。变更管理工具可使生物制品上市后变更的实施更具可规划性、可预测性和透明度，实现对生物制品上市后变更策略性的规划和高效的管理。持有人可自主选择使用变更管理工具，如既定条件（Established Conditions,ECs）、上市后变更管理方案(Post-Approval Change Management Protocols，PACMPs)、生命周期管理（Product Lifecycle Management，PLCM）等。变更管理工具的具体实施办法和要求，另文规定。

（三）变更可比性研究

开展变更可比性研究是生物制品上市后药学变更评价的基础和成功的关键。应根据变更事项和类别，预期变更对产品造成的影响，以及变更对产品安全性和有效性潜在影响的评估，确定可比性研究的策略和范围。通过一系列对变更前后相关产品的生产工艺、质量及稳定性数据进行对比的、综合的评估，判定变更前后是否可比。变更可比性研究是一个递进的过程，除了开展药学可比性研究外，在某些情况下还应包括非临床或/和临床桥接研究。药学可比性研究重点考量如下：

1、 研究样品和可比性验收标准

为支持生物制品上市后药学重大变更，可比性研究样品一般应包括至少连续三批变更后商业规模生产产品。若减少研究批次（采用括号法、矩阵法等），或缩小研究规模（扩大规模的变更除外），应在科学和风险评估的基础上，提供充分的依据。

可比性验收标准不等于质量标准。可比性验收标准应根据工艺和产品质量的历史数据设定，排除任何数据都应有充分的理由。通常，可比性验收标准比质量标准更严格。对于定量检定项目，应运用适当的统计学工具来制订可比性验收标准。对于没有包括在放行标准中的产品质量属性（如，扩展的理化和生物学特征等），可利用前期工艺开发、扩展的工艺研究和验证等数据制订验收标准。如因某些原因，变更前药学数据缺失，无法确定可比性验收标准，则应考虑开展必要的非临床和/或临床研究。

2、 工艺可比性研究

工艺可比性研究主要为变更后验证批次生产过程中的工艺步骤、工艺参数、过程控制结果与历史数据的比较。除了比较常规生产中的工艺过程控制参数外，还应对必要的额外工艺过程控制参数进行比较，关注变更前后生产工艺对有关物质、杂质和外源因子的去除能力的可比性。

对影响生产工艺及工艺控制的生物制品药学变更，应开展变更后生产工艺验证，以证实工艺的稳健性和批间一致性。如果有证据表明一项简单的变更对后续工艺阶段，或对后续步骤产生的中间产物无影响，验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。

应慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关工艺过程控制参数的潜在影响。如必要，应对变更后工艺加强相应的中间控制。应确证变更前后工艺和中间产物具有可比性，变更后的工艺控制能力不低于变更前。

3、 质量和稳定性可比性研究

质量可比性可利用批放行和扩展表征的结果与历史数据进行比较研究。若原液的变更会影响制剂，则应当同时收集原液和制剂的数据以支持可比性的结论。对于多组分生物制品（如联合疫苗等），应考虑其中一种组分的工艺改变是否会对其他组分产生影响。应关注检测方法的适用性等，对于可能引入新工艺杂质的变更，应确认已有的方法能够检测出变更后产品中可能出现的杂质。

稳定性研究能够检测出那些通过常规质量分析不能检测到的细微差异，对变更前后的产品开展稳定性可比性分析有助于评价变更对产品质量的影响。应科学制定稳定性可比性试验方案，加速和强制降解稳定性试验有助于确定产品的降解趋势，是对工艺变更前后的产品直接比较的有力工具。如果原液的变更可能会影响制剂的稳定性，则应同时对原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研究和长期稳定性考察。在按照本指导原则中提出的相关要求进行稳定性研究时，应考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性变化情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。对于部分微小变更，在充分评估的基础上，确认变更不影响稳定性时，可能不需要针对变更进行稳定性研究。若证明变更可比，可根据有限的变更后长期稳定性数据和批准后的稳定性研究方案支持全效期批准。

4、 可比性桥接研究

若变更前后产品的生产工艺、质量和稳定性研究足以证明可比，则无需对变更后产品实施非临床和/或临床研究。但当特定质量属性与安全性和有效性之间的关系尚未确定，且观察到变更前后产品的质量属性存在差异的情况下，应实施非临床和/或临床桥接性或确证性研究。非临床和/或临床研究的方式和程度应结合药学可比性的结果、对产品性质了解的知识水平、已完成的相关非临床和/或临床研究数据以及该药物的用途，基于具体问题具体分析的原则来确定。鼓励通过药学与非临床的方式开展变更研究，若在此基础上仍无法证明可比性，应进一步考虑进行临床研究。

某些对生物制品可能产生重大影响的变更，如新主种子批重大变更、特殊制剂的关键辅料变更等，应考虑开展非临床和/或临床桥接研究。

（四）关联变更

生物制品上市后药学变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更，这称之为关联变更。如生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更等。关联变更需要参考各项变更要求分别开展研究工作，并开展总体的变更可比性研究，按照其中最高的变更类别进行归类。当多个较低风险的变更事项关联时，可能导致整体变更的风险提升，建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

（五）辅料和包材变更

本指导原则包含生物制品上市后辅料、包材变更，及辅料、包材供应商变更。对于辅料和包材生产工艺变更、质量标准变更等可能对其质量产生影响，进而对生物制品产生影响的变更，辅料和包材登记人及生物制品持有人应按《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）规定进行变更研究及变更管理。

三、变更分类

按药学变更可能对生物制品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行变更分类。依据风险和产生影响的程度由高到低分为：重大变更、中等变更、微小变更。

对于重大变更需要通过系列的研究证明，该变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响；对于中等变更需要通过相应的研究证明，该变更不影响产品的安全性、有效性，并且不降低产品的质量可控性。

如存在与重大变更关联的中等变更和微小变更，应在提交重大变更申请时一并说明。存在与中等变更关联的微小变更，应在提交中等变更申请时一并说明。

生物制品上市后变更可根据相关管理规定、技术审评或审查需要适时进行生产现场核查、标准复核或样品检验。

四、沟通交流

由于生物制品上市后药学变更复杂多样，本指导原则不能就全部变更情况逐一列举，鼓励持有人按照《药品上市后变更管理办法（试行）》相关要求，通过沟通交流途径，就预期的已上市生物制品药学变更类别、支持变更的可比性方案和研究内容、上市后变更管理方案等指导原则没有涵盖的已上市生物制品药学变更关键技术问题与相应药品监管部门及技术单位进行沟通，特别是对于生物制品质量产生影响的重大变更。

五、生物制品常见变更类别及技术要求

本章节例举了常见的生物制品药学变更事项，在基于科学和风险的基础上，界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使之与国际生物制品上市后药学变更指南相协调。若相应变更未满足所有前提条件，该变更应属于更高的类别，直至符合全部前提条件（例如未满足中等变更的所有前提条件，该变更应属于重大变更）。本指导原则中直接涉及药品注册批准证明文件及其附件载明事项或者内容的微小变更，应按照备案进行管理（如注册标准中的微小变更应按照备案管理）。

为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药学变更事项标注了其所涉及的通用技术文件（Common Technical Document，CTD）章节，以与 CTD 申报相衔接。

（一）原液（3.2.S）

A、表达载体、种子批及细胞库

变更事项	主要内容	前提条件	参考类别	技术要求
表达载体	表达载体变更	①	重大	1-14
生产用种子批及细胞库（ 3.2.S.2.3 ）	新主种子批	②	重大	1,5-11,13,14
		③⑥⑨	中等	1,5-10,13,14
	新工作种子批	④⑤	中等	1,5-11,13,14
		④⑤⑥	微小	5,13
	新主细胞库		重大	1,5-11,13,14
		③⑥⑨	中等	1,5-10,13,14
	新工作细胞库	④⑤	中等	1,5,6,11,13,14
		④⑤⑥	微小	5
	菌（毒）种/细胞库冻存保护剂改变	⑦	微小	1,13
	种子批/细胞库质量标准变更	⑧	微小	1,11

前提条件：

①目的基因和宿主细胞均未改变。

②若为预防用生物制品，则新主种子批应由之前批准的原始种子批或已批准的主种子批制得。

③新主种子批/新主细胞库由之前批准的原始种子批/细胞库或已批准的主种子批/主细胞库中制得。

④新工作种子批/新工作细胞库由之前批准的主种子批/ 主细胞库制得。

⑤新工作种子批/新工作细胞库代次不超过之前批准的代次。

⑥制备方法不变,种子批/细胞库质量标准缩紧或未发生改变。

⑦仅限去除工作细胞库所含的动物源成分，如新生牛血清。

⑧增加新检定项目或缩紧验收标准，符合药典及其他国内外相关规范和指导原则。

⑨新主种子批/新细胞库代次未超出已批准的代次。

技术要求：

1、说明变更原因。详述变更内容、依据和优势等。

2、说明表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。说明载体组成和功能。使用目前认知有限的特殊载体，应说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。

3、详细说明表达载体构建、筛选方法。酶切鉴定结果是否正确。对插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列提供测序彩图，并比较说明结果是否符合设计（理论）序列。如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因（如 GFP）的表达调控状态、表达产物残留量以及对制品安全性和有效性的潜在影响等。

4、详细说明重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及单克隆筛选、确认的方法。基于风险，分析目的基因和相关控制元件在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。启动和控制目的基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及表达水平等。

5、种子批和/或细胞库的制备、管理和检定应符合药典中“生物制品生产检定用菌（毒）种管理规程”和/或“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求。如适用，详细说明种子批/细胞库传代过程、制备方法、制备规模等。提供种子批/细胞库完整的检定报告。

6、明确各级种子批/细胞库的贮藏地点、方法、条件。如涉及，提供种子批/细胞库的传代稳定性研究数据。分析、确定规模生产过程中可允许的最高倍增代次或传代代次。

7、进行连续三批商业生产规模的原液和制剂(若对制剂有影响)的工艺验证。通过连续批次产品的一致性确认种子批 /细胞库的适用性，证实能避免外源因子污染和变异的风险。对于多价疫苗中间体的种子批，持有人可适当减少研究批次（采用括号法、矩阵法等），或利用缩小规模进行研究，但应具备充分的依据。

8、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3-6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。

9、制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以确证原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

10、当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，应进行非临床和/或临床的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效，或提供免除的依据。

11、如涉及，更新种子批/细胞库质量标准。提供变更种子批/细胞库质量标准的依据和检验结果。

12、如涉及，明确菌（毒）种的来源和特点。

13、进行生产终末代次和/或超生产终末代次种子批/细胞库的全面检定，包括生产期间细胞和菌（毒）株的遗传稳定性和微生物污染方面的检测，检定结果应符合《中国药典》、国际其他相关指导原则要求。

14、提供连续三批商业生产规模的原液和制剂（若对制剂有影响）变更前后质量可比性研究。

B、培养基和生产用原材料

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