已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）（2021）

已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）

（2021）

已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）（2021）

发文机关	国家药品监督管理局
法律效力位阶	指导原则
现状： 施行中

一、前言

本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展生物制品上市后药学变更的研究。生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺，保持工艺稳定和控制的先进性，保证生物制品安全、有效和质量可控的重要手段。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

为指导持有人有针对性地开展生物制品上市后药学变更研究，加强生物制品全生命周期管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定和要求，特制订本指导原则。

本指导原则旨在从技术角度阐述生物制品上市后注册管理事项变更中药学变更研究的基本思路和关注点，适用于预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。

由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同情形下的风险也存在差别，持有人需结合产品特点以及变更的实际开展变更研究，充分评估变更对已上市生物制品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照有关规定进行补充申请、备案或报告，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。

预防用疫苗（以下简称疫苗）广泛应用于健康人群且涉及重大公共卫生问题，建议持有人对上市后变更提前进行充分评估和规划，以尽可能降低变更导致的非预期风险。

对于疫苗、细胞治疗产品等生物制品的上市后变更，除参考本指导原则开展研究，另有规定和技术要求的，也应遵照执行。

本指导原则仅反映当前对的生物制品的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）等相关指导原则的相关要求。

二、基本考量

（一）主体责任和持续合规

持有人是生物制品上市后变更管理的责任主体，承担生物制品全生命周期管理义务，完成生物制品的持续研究工作，确保生物制品上市后符合现行技术要求。持有人应当按照药品监管法律法规的有关要求，建立生物制品上市后变更控制体系，对生物制品上市后药学所有变更研究、研究结果的自我评估和持续动态的变更管理负责。 严格实施药品生产质量管理规范（GMP）和具有有效的药品质量管理体系（PQS）是执行生物制品上市后药学变更的前提和必要条件。持有人应在此基础上，严格执行企业内部变更程序，保证生产过程持续合规，确保按照核准的生产工艺和质量标准组织生物制品生产和检验。

（二）变更风险评估和管理

生物制品上市后药学变更因生物制品自身特点不同，变更事项不同、变更程度不同，带来的潜在风险也会有所差别。因此持有人必须具备足够的知识积累，具备风险识别、风险评估和风险管控的能力。在实施变更时，持有人基于风险，前瞻性设计变更规划，开展充分的研究和必要的验证。风险评估除了评估变更事项本身潜在的风险，还应考虑执行变更中伴随的不确定风险。 生物制品上市后变更研究应以既往产品注册阶段、以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、越深入，生产过程中积累的数据越充分，对生物制品上市后药学变更的研究越有帮助。

鼓励持有人不断改进和优化生产工艺，持续提高产品质量，但应证明变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。变更管理工具可使生物制品上市后变更的实施更具可规划性、可预测性和透明度，实现对生物制品上市后变更策略性的规划和高效的管理。持有人可自主选择使用变更管理工具，如既定条件（Established Conditions,ECs）、上市后变更管理方案(Post-Approval Change Management Protocols，PACMPs)、生命周期管理（Product Lifecycle Management，PLCM）等。变更管理工具的具体实施办法和要求，另文规定。

（三）变更可比性研究

开展变更可比性研究是生物制品上市后药学变更评价的基础和成功的关键。应根据变更事项和类别，预期变更对产品造成的影响，以及变更对产品安全性和有效性潜在影响的评估，确定可比性研究的策略和范围。通过一系列对变更前后相关产品的生产工艺、质量及稳定性数据进行对比的、综合的评估，判定变更前后是否可比。变更可比性研究是一个递进的过程，除了开展药学可比性研究外，在某些情况下还应包括非临床或/和临床桥接研究。药学可比性研究重点考量如下：

1、 研究样品和可比性验收标准

为支持生物制品上市后药学重大变更，可比性研究样品一般应包括至少连续三批变更后商业规模生产产品。若减少研究批次（采用括号法、矩阵法等），或缩小研究规模（扩大规模的变更除外），应在科学和风险评估的基础上，提供充分的依据。

可比性验收标准不等于质量标准。可比性验收标准应根据工艺和产品质量的历史数据设定，排除任何数据都应有充分的理由。通常，可比性验收标准比质量标准更严格。对于定量检定项目，应运用适当的统计学工具来制订可比性验收标准。对于没有包括在放行标准中的产品质量属性（如，扩展的理化和生物学特征等），可利用前期工艺开发、扩展的工艺研究和验证等数据制订验收标准。如因某些原因，变更前药学数据缺失，无法确定可比性验收标准，则应考虑开展必要的非临床和/或临床研究。

2、 工艺可比性研究

工艺可比性研究主要为变更后验证批次生产过程中的工艺步骤、工艺参数、过程控制结果与历史数据的比较。除了比较常规生产中的工艺过程控制参数外，还应对必要的额外工艺过程控制参数进行比较，关注变更前后生产工艺对有关物质、杂质和外源因子的去除能力的可比性。

对影响生产工艺及工艺控制的生物制品药学变更，应开展变更后生产工艺验证，以证实工艺的稳健性和批间一致性。如果有证据表明一项简单的变更对后续工艺阶段，或对后续步骤产生的中间产物无影响，验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。

应慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关工艺过程控制参数的潜在影响。如必要，应对变更后工艺加强相应的中间控制。应确证变更前后工艺和中间产物具有可比性，变更后的工艺控制能力不低于变更前。

3、 质量和稳定性可比性研究

质量可比性可利用批放行和扩展表征的结果与历史数据进行比较研究。若原液的变更会影响制剂，则应当同时收集原液和制剂的数据以支持可比性的结论。对于多组分生物制品（如联合疫苗等），应考虑其中一种组分的工艺改变是否会对其他组分产生影响。应关注检测方法的适用性等，对于可能引入新工艺杂质的变更，应确认已有的方法能够检测出变更后产品中可能出现的杂质。

稳定性研究能够检测出那些通过常规质量分析不能检测到的细微差异，对变更前后的产品开展稳定性可比性分析有助于评价变更对产品质量的影响。应科学制定稳定性可比性试验方案，加速和强制降解稳定性试验有助于确定产品的降解趋势，是对工艺变更前后的产品直接比较的有力工具。如果原液的变更可能会影响制剂的稳定性，则应同时对原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研究和长期稳定性考察。在按照本指导原则中提出的相关要求进行稳定性研究时，应考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性变化情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。对于部分微小变更，在充分评估的基础上，确认变更不影响稳定性时，可能不需要针对变更进行稳定性研究。若证明变更可比，可根据有限的变更后长期稳定性数据和批准后的稳定性研究方案支持全效期批准。

4、 可比性桥接研究

若变更前后产品的生产工艺、质量和稳定性研究足以证明可比，则无需对变更后产品实施非临床和/或临床研究。但当特定质量属性与安全性和有效性之间的关系尚未确定，且观察到变更前后产品的质量属性存在差异的情况下，应实施非临床和/或临床桥接性或确证性研究。非临床和/或临床研究的方式和程度应结合药学可比性的结果、对产品性质了解的知识水平、已完成的相关非临床和/或临床研究数据以及该药物的用途，基于具体问题具体分析的原则来确定。鼓励通过药学与非临床的方式开展变更研究，若在此基础上仍无法证明可比性，应进一步考虑进行临床研究。

某些对生物制品可能产生重大影响的变更，如新主种子批重大变更、特殊制剂的关键辅料变更等，应考虑开展非临床和/或临床桥接研究。

（四）关联变更

生物制品上市后药学变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更，这称之为关联变更。如生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更等。关联变更需要参考各项变更要求分别开展研究工作，并开展总体的变更可比性研究，按照其中最高的变更类别进行归类。当多个较低风险的变更事项关联时，可能导致整体变更的风险提升，建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

（五）辅料和包材变更

本指导原则包含生物制品上市后辅料、包材变更，及辅料、包材供应商变更。对于辅料和包材生产工艺变更、质量标准变更等可能对其质量产生影响，进而对生物制品产生影响的变更，辅料和包材登记人及生物制品持有人应按《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）规定进行变更研究及变更管理。

三、变更分类

按药学变更可能对生物制品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行变更分类。依据风险和产生影响的程度由高到低分为：重大变更、中等变更、微小变更。

对于重大变更需要通过系列的研究证明，该变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响；对于中等变更需要通过相应的研究证明，该变更不影响产品的安全性、有效性，并且不降低产品的质量可控性。

如存在与重大变更关联的中等变更和微小变更，应在提交重大变更申请时一并说明。存在与中等变更关联的微小变更，应在提交中等变更申请时一并说明。

生物制品上市后变更可根据相关管理规定、技术审评或审查需要适时进行生产现场核查、标准复核或样品检验。

四、沟通交流

由于生物制品上市后药学变更复杂多样，本指导原则不能就全部变更情况逐一列举，鼓励持有人按照《药品上市后变更管理办法（试行）》相关要求，通过沟通交流途径，就预期的已上市生物制品药学变更类别、支持变更的可比性方案和研究内容、上市后变更管理方案等指导原则没有涵盖的已上市生物制品药学变更关键技术问题与相应药品监管部门及技术单位进行沟通，特别是对于生物制品质量产生影响的重大变更。

五、生物制品常见变更类别及技术要求

本章节例举了常见的生物制品药学变更事项，在基于科学和风险的基础上，界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使之与国际生物制品上市后药学变更指南相协调。若相应变更未满足所有前提条件，该变更应属于更高的类别，直至符合全部前提条件（例如未满足中等变更的所有前提条件，该变更应属于重大变更）。本指导原则中直接涉及药品注册批准证明文件及其附件载明事项或者内容的微小变更，应按照备案进行管理（如注册标准中的微小变更应按照备案管理）。

为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药学变更事项标注了其所涉及的通用技术文件（Common Technical Document，CTD）章节，以与 CTD 申报相衔接。

（一）原液（3.2.S）

A、表达载体、种子批及细胞库

变更事项	主要内容	前提条件	参考类别	技术要求
表达载体	表达载体变更	①	重大	1-14
生产用种子批及细胞库 （ 3.2.S.2.3）	新主种子批	②	重大	1,5-11,13,14
		③⑥⑨	中等	1,5-10,13,14
	新工作种子批	④⑤	中等	1,5-11,13,14
		④⑤⑥	微小	5,13
	新主细胞库		重大	1,5-11,13,14
		③⑥⑨	中等	1,5-10,13,14
	新工作细胞库	④⑤	中等	1,5,6,11,13,14
		④⑤⑥	微小	5
	菌（毒）种/细胞库冻存保护剂改变	⑦	微小	1,13
	种子批/细胞库质量标准变更	⑧	微小	1,11

前提条件：

①目的基因和宿主细胞均未改变。

②若为预防用生物制品，则新主种子批应由之前批准的原始种子批或已批准的主种子批制得。

③新主种子批/新主细胞库由之前批准的原始种子批/细胞库或已批准的主种子批/主细胞库中制得。

④新工作种子批/新工作细胞库由之前批准的主种子批/ 主细胞库制得。

⑤新工作种子批/新工作细胞库代次不超过之前批准的代次。

⑥制备方法不变,种子批/细胞库质量标准缩紧或未发生改变。

⑦仅限去除工作细胞库所含的动物源成分，如新生牛血清。

⑧增加新检定项目或缩紧验收标准，符合药典及其他国内外相关规范和指导原则。

⑨新主种子批/新细胞库代次未超出已批准的代次。

技术要求：

1、说明变更原因。详述变更内容、依据和优势等。

2、说明表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。说明载体组成和功能。使用目前认知有限的特殊载体，应说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。

3、详细说明表达载体构建、筛选方法。酶切鉴定结果是否正确。对插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列提供测序彩图，并比较说明结果是否符合设计（理论）序列。如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因（如 GFP）的表达调控状态、表达产物残留量以及对制品安全性和有效性的潜在影响等。

4、详细说明重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及单克隆筛选、确认的方法。基于风险，分析目的基因和相关控制元件在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。启动和控制目的基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及表达水平等。

5、种子批和/或细胞库的制备、管理和检定应符合药典中“生物制品生产检定用菌（毒）种管理规程”和/或“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求。如适用，详细说明种子批/细胞库传代过程、制备方法、制备规模等。提供种子批/细胞库完整的检定报告。

6、明确各级种子批/细胞库的贮藏地点、方法、条件。如涉及，提供种子批/细胞库的传代稳定性研究数据。分析、确定规模生产过程中可允许的最高倍增代次或传代代次。

7、进行连续三批商业生产规模的原液和制剂(若对制剂有影响)的工艺验证。通过连续批次产品的一致性确认种子批 /细胞库的适用性，证实能避免外源因子污染和变异的风险。对于多价疫苗中间体的种子批，持有人可适当减少研究批次（采用括号法、矩阵法等），或利用缩小规模进行研究，但应具备充分的依据。

8、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3-6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。

9、制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以确证原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

10、当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，应进行非临床和/或临床的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效，或提供免除的依据。

11、如涉及，更新种子批/细胞库质量标准。提供变更种子批/细胞库质量标准的依据和检验结果。

12、如涉及，明确菌（毒）种的来源和特点。

13、进行生产终末代次和/或超生产终末代次种子批/细胞库的全面检定，包括生产期间细胞和菌（毒）株的遗传稳定性和微生物污染方面的检测，检定结果应符合《中国药典》、国际其他相关指导原则要求。

14、提供连续三批商业生产规模的原液和制剂（若对制剂有影响）变更前后质量可比性研究。

B、培养基和生产用原材料

前提条件：

①关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变。

②不影响产品关键质量属性。

③非关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变。

④替换为非动物源材料，如组织或血浆来源的原材料变更为重组产品，由动物来源替换为植物来源等。

⑤替换为符合药典标准的动物源材料，如新生牛血清等。

⑥因病毒风险评估有显著影响而引入该病毒标记物的检测。

⑦非培养基成分。聚乙二醇（PEG）、脂肪酸链等结构复杂的生产用原材料除外。

⑧例如从 A 盐更换为作用机理类似的 B 盐；或者不改变物质种类只改变供应商。

⑨原材料标准的变化未使原液质量标准超出已批准的范围和限度。

⑩原材料标准的变化未使原液杂质的变化超出已批准的范围和限度，没有新的杂质出现。

⑪检测项目因不适用而减少。

⑫变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。

⑬检测项目变更不影响产品关键质量属性（如纯度、杂质、关键理化性质等）。

⑭人原料血浆的检定项目除外。

⑮新增/替换的人血采浆站已在原产国获批，且原料血浆采集方式不发生变更。

⑯根据药典要求，去除生产中的抗生素。

技术要求：

1、说明变更理由。明确生产用原材料的来源、变更前后活性成分改变的情况和质量异同。提供质量检定报告，并结合关键原材料的检定报告评价生产用原材料的质量和稳定性。若涉及分析方法变更，需要开展方法学验证/确认。

2、如涉及,评价动物源或者人源物料的病毒安全性。牛源性物质应具备非疫区来源证明，进行 TSE 安全性风险评估，符合国家相关规定和“最小化通过人和兽用医疗产品传播动物海绵体脑病风险的指南注释”（EMA）。鼓励使用重组产品替换动物源原材料，最大限度降低产品安全风险。

3、 进行连续三批商业生产规模原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量可比性研究。证明变更前后的原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。

4、 如涉及，修订原液质量标准，对新分析方法进行方法学验证。

5、 除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少 3 个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少 3-6 个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。

6、 生产用原材料应满足生产需求，且符合《中国药典》中“生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程”及国际相关指导原则规定。

7、 原则上，生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料。必须使用时应验证后续工艺的去除效果，除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围内，通常应在制剂检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。

8、 如涉及，应参照国际通用的有关技术指导原则进行研究，提供生物安全性评估或声明。

9、 进行培养基适用性检查试验，分析和验证培养基成分改变对活性成分的影响。

10、生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用青霉素或其他 β-内酰胺类抗生素。如涉及用化学成分明确的培养基替换含动物源成分培养基，则应关注培养基对生长曲线、产物等的影响。

11、如涉及，消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。除另有规定外，用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，应来自无特定病原体（SPF）的鸡群。生产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合《中国药典》相关要求。

12、原料血浆不应从血液传染病高危人群中收集。提供原料血浆采集中心新近至少6个月的献浆者中确认的阳性血清转化的发生率（根据献浆者例数和捐献血液次数）和新献浆者中确认阳性的患病率的流行病学统计资料。提供原料血浆复核检验质量回顾及风险评估资料。

13、具备采浆机构完整资料和资质证明。具有生产企业与供浆机构的合同文件。境外生产产品应具备原料血浆来源于非疯牛病疫情地区/国家的证明。原料血浆的采集、检验、贮藏和运输应当符合相关规定。

14、应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现情况及时交换信息。应当建立原料血浆的追溯系统，确保每份原料血浆可追溯至供原料血浆者，并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少检疫期内所采集的原料血浆，或该献浆员的血液标本。该献浆员在某一次献血浆后不再献血浆，可用其血液标本检定，合格时才能放行检疫期前的原料血浆。

15、如适用，制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究以确证原液和制剂（若对制剂有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

16、如适用，进行至少一批商业生产规模原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺确认 (如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等)并进行变更前后的工艺过程控制和产品质量对比。证明两种来源的原材料的适用性和原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。

17、如涉及，提供非临床和/或临床研究数据，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效。否则需提供免除的依据。

18、如适用，进行细胞传代的遗传稳定性研究。分析、确定商业规模生产过程中可允许的最高细胞倍增数或传代代次。在生产周期结束时，监测宿主细胞／载体系统的特性，如细胞活率、质粒（目的基因）拷贝数、外源因子、限制性内切酶酶切图谱、目的基因表达水平和核酸测序分析等，证实生产期间细胞（菌）的遗传稳定性。提供生产终末代次外源因子全面的检定数据。

19、提供变更理由以及支持性数据。

20、涉及化药原料药变更的，按照原料药关联审评的要求，提供相应的材料。

C、生产场地、规模和工艺

前提条件：

①新生产厂/厂房/生产线为已批准的同类产品的原液生产场地。 ②生产线复制(不包括生产工艺和/或过程控制的实质性变更)。

③新生产厂/厂房/生产线与当前生产厂房受控于同一质量保证/质量控制（QA/QC）体系。

④该变更不对病毒清除和/或灭活工艺效果产生影响。

⑤未出现新的杂质峰。产品的杂质未超出已批准的限度。

⑥传代代次不变或传代代次在批准的限次范围内

⑦变更不影响纯化工艺。

⑧原液质量未超出已批准的标准范围和限度。

⑨发酵规模改变，但仍然使用相同的生物反应器。

⑩生产原材料用量随规模线性变化；工艺参数仍在已批准范围内或随规模呈线性变化。

⑪变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。

⑫质量应不受到不良影响，更适合于商业化规模生产。

⑬变更设备后工艺参数不超出已验证的范围。不降低无菌水平/微生物限度。

⑭同等设备（设备设计相似，操作原理相同，采用相同或更高等级的产品接触材料制造。等效设备应提供与前设备加工的产品相同的质量产品。）替换现有设备。非生产工艺相关的设备、不影响生产工艺和注册信息的设备变更按照

GMP管理。

⑮设备变更不会对其他设备造成影响。变更前后的设备与原液接触的材质或操作原理不发生改变。

技术要求：

1、 说明变更理由。对生产场地变更情况具体描述，包括生产厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线、地理位置等）和功能等。

2、 如涉及，明确设备和生产原材料（级别、检定方法、质量标准）、生产规模和工艺、质量标准（分析项目、方法和限度）、与药品直接接触的包装材料和容器等是否有改变，关注变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力等与生产工艺的匹配性。如涉及，提供支持性资料。

3、 进行连续三批商业生产规模原液和制剂（若对制剂质量产生影响）生产工艺验证。应明确验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围）。工艺验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析；工艺对产品相关杂质种类和含量影响的分析验证；必要时，验证内容还可能涉及病毒灭活/去除效果验证，中间产物贮藏时间的验证，过滤膜和层析介质使用寿命的研究等。

4、 制定变更可比性研究的方案。除特殊要求外，应对至少三批变更后商业生产规模的原液和制剂（若对制剂有影响）进行质量分析，研究（鉴别、生物活性、纯度、杂质、污染等），并与变更前数据进行可比性研究。

5、 除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液至少3-6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。若涉及，应进行运输稳定性研究。

6、 制定稳定性研究方案。继续进行批准后长期稳定性研究，以确证原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

7、 当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，应进行非临床和/或临床的桥接研究来确认可比性。否则需提供免除的依据。

8、 详细说明变更的原因及具体变更情况（生产设备、工艺路线、生产过程控制、可接受范围等），对原液生产工艺的变更应进行全面的研究，根据风险评估分析对原液质量产生的影响（或对制剂质量产生影响），阐述将变更分为重大、中等或微小的理由。

9、 提供生产工艺流程图，标明工艺步骤和过程控制参数，显示材料加入环节。对拟定生产工艺简要叙述。明确发酵工艺模式、规模、流程、工艺和过程参数、过程控制要求（微生物污染监测、细胞密度和溶氧量等）。说明纯化工艺流程、工艺和过程参数（如介质、缓冲液、洗脱液、流速、填料载量、收峰条件等）、过程控制要求（如回收率等）。

10、 如变更导致代次改变，应按照《中国药典》、国际其他相关指导原则的要求进行生产终末外源因子检测和遗传稳定性研究。细菌/酵母应进行生产终末细菌/酵母纯度、活菌总数等检测。

11、 如涉及，提供生产原料不存在 BSE/TSE 潜在风险的信息和证据，如供应商名称、原料来源的种属和组织、动物的原产地、使用情况。生产过程中有机溶剂的使用及残留限值的规定应严格按照《中国药典》、ICH“残留溶剂测定法”的规定，避免使用第一类溶剂，限制使用第二类溶剂。如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，后续纯化工艺应保证可有效去除制品中的有机溶剂或其他物质，去除工艺应经验证。

12、 如涉及，明确拟变更设备的信息，进行变更前后设备操作原理和关键技术参数的相似点和差异性的对比。

13、 若涉及，详述生产工艺及过程控制信息。进行变更前后工艺及过程控制的对比。

14、 如涉及，对变更后生产工艺和/或设备进行充分验证，包括对无菌生产、灭菌工艺的验证。

15、 如涉及，应确认与产品接触的共用设备的可行性并说明具体交叉切换的程序。

16、 必要时应根据产品的特点，选择进行动物安全性、有效性评估。

17、 血液制品的生产厂房应在经验证后能确保预防交叉污染并的情况下进行多产品生产，原则上应为独立建筑物，并使用专用的生产设施和设备。

18、 如涉及，一次性使用系统应具有供应商质量保证/质量体系和核心验证文件。持有人应结合生物制品生产对一次性使用系统进行验证，包括化学兼容性、吸附能力、细菌挑战、颗粒物、可提取物和/或浸出物等方面。若可提取物和/或浸出物的种类及含量较变更前发生变化时，应进一步评估这种变化对生产工艺（包括下游工艺）及产品的影响，研究新出现的可提取物和/或浸出物是否会与药物发生相互作用。

19、 进行至少一批商业生产规模原液和制剂（若对制剂质量产生影响）的生产工艺确认 (如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等),并进行变更前后过程控制和批分析数据比较。

20、 如涉及，进行外源因子污染或杂菌污染的风险评估。

21、 必要时，进行特殊安全性试验（涉及过敏、溶血和血管刺激等）。

D、工艺过程控制

前提条件：

①不涉及安全和质量问题。

②变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。

③使用药典的检测方法或其他经过验证的检测方法。

④新的检测方法不属于生物/免疫/免疫化学的方法或该方法不是使用生物试剂的进行生物活性物质检测的方法（不包括药典微生物检测方法）。

⑤检测方法仍然相同，或变更后的检测方法在精确度、准确度、特异性、灵敏度优于原检测方法。

⑥原液质量未超出已批准的范围和限度。

⑦工艺过程控制参数不影响产品的关键质量属性。

⑧杂质未超出已批准的范围。

⑨具备充分的历史数据支持删除或放宽过程控制对产品无实质性影响。

⑩过程控制参数的变化未超出已批准的范围限度。

技术要求：

1、说明变更的原因和充分的依据。 2、提供连续三批商业生产规模原液和制剂（若对制剂有影响）的过程控制和批分析数据，并对变更前后的数据进行可比性分析。

3、 如涉及，提供更新后的原液质量标准，包括检定项目、分析方法。如适用，提供更新的分析方法和方法学验证资料。

4、 生产工艺中涉及病毒的灭活/去除处理时，应确定灭活 /去除工艺的具体步骤及参数并进行工艺验证，以保证灭活/去除效果。

5、 进行至少一批商业生产规模原液和制剂（若有影响）的工艺确认（如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等），并进行变更前后过程控制和批分析数据比较。

6、 证明该工艺过程控制参数不会对原液关键质量属性产生影响。

7、 详述变更生产工艺过程控制参数和范围。如适用，对比变更前后生产工艺过程控制参数和范围。

8、 详述相关部分的变更资料。

9、 提供变更前后设计空间对比资料。提供支持建立或变更设计空间（包括无菌产品变更为工艺参数放行）的研究数据。对确立设计空间所用的风险评估工具和研究结果进行充分描述。

10、 除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液至少3-6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。

11、 制定稳定性研究方案。继续进行批准后长期稳定性研究，以确证原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

12、 当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，需要进行动物安全试验和/或临床的桥接研究。如申请免除，应有充足的理由和依据。

E、质量控制

前提条件：

①删除的项目在原液的质量标准中冗余。原液自身没有发生任何变化。变更标准不应引起产品质量控制水平的降低。

② 因药学特性发生改变而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。通常增加检验项目、提高限度范围或提高检验方法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量。新增的检测项目不属于生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性物质检测的方法（不包括药典微生物检测方法）。

③变更后标准限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致，且变更后标准限度范围未超出已批准的范围。

④变更不与生产期间重复出现的偏差（如不合格的新杂质，或杂质总量超出已批准的限度）或稳定性担忧相关。

⑤增加检项不是由于产生了新杂质，缩紧限度应在认可或批准的验收限度内（如 3 类残留溶剂在 ICH 限度内或药典要求的范围内）。

⑥方法变更后，标准限度仍在已批准的标准限度范围之内。

⑦分析方法相同，或基于相同的技术、原理（如变更色谱柱长度或温度，而不是采用不同的色谱柱或方法），并且未检出新杂质。

⑧变更的分析方法维持或提高了分析精密度、准确度、专属性和灵敏度。

⑨此变更不涉及活性或效价检测。

⑩变更后的方法与原方法相同或具更强的保证。或将药典中同一检项下的一个检测方法变更为另一个检测方法。不涉及生物活性检测方法改变。

⑪分析方法无变更。

⑫检测方法具相同或更高的检测敏感度和专属性。窗口期保持不变或缩短。

⑬与生物学/免疫学/免疫化学方法生物活性相关的检定场地的变更,但不涉及实验动物检验。

技术要求：

1、 说明变更理由，提供支持性依据。

2、 如涉及，更新原液质量标准，包括检定项目、限度和方法。进行新旧质量标准对比。

3、 详述证明维持质量和生产工艺一致性。标准限度变更需基于历史批次产品的检定数据。说明原液标准和过程控制（如涉及）变更的原因及详细变更情况。可能对产品质量控制产生影响的变更（如放宽标准限度、删除部分检定项目、涉及生物学活性/免疫原性等变更，或改变了方法的精密度、准确度或专属性等），应综合分析证明变更不会引起产品质量的降低。

4、 原则上，注册标准不得低于药典要求, 且不得低于已上市同类产品要求。残留溶剂的验收标准在认可或批准的验收限度内（如 3 类残留溶剂在 ICH 限度内或药典要求的范围内）。可量化的质量标准应设定具体限度。

5、 如适用，详述新分析方法，对新的分析方法进行方法学验证或提供新分析方法的适用性证明材料。

6、 对于药典已有方法，在首次采用前应进行分析方法确认。

7、 进行变更前后标准对比。提供标准变更的依据。考察更新后药典版本对原液的适用性。有量化指标的质量标准应设定上、下限。

8、 证明拟定分析方法与已批准等效或更优。

9、 如涉及，证明变更前后试验用动物检测结果可比。试验用动物应具有健康合格证明。所用动物应符合试验动物微生物学和寄生虫学检测要求的相关规定。

10、 除另有规定外，试验用动物应用清洁级或清洁级以上的动物。可采用准确的化学方法、物理方法或细胞学方法取代动物试验进行生物制品质量检定。

11、 说明变更理由。详述变更检定场地信息，包括名称（全称）、地址（具体到厂房/车间）和功能等。提供支持方法学转移的技术资料。

12、 如涉及，用修订后的方法和/或标准评估稳定性研究结果。承诺用修订后的方法和/或标准继续进行长期稳定性试验，确保修订后的方法能适用于监测原液贮藏期间稳定性的变化情况，且原液贮藏期间稳定性能够符合变更后标准。

13、 如涉及，提供使用新方法和/或对商业生产规模原液进行批放行的检定结果，并对方法变更前后的数据进行比较。

14、 若变更后的方法检出了新杂质或杂质含量升高，则应对历史批留样进行检定，以证实杂质的变化是因为变更后方法的灵敏度提高或选择性增加导致。

F、生产中直接接触材料及容器

[[Category:]]