已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）（2024）
已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）
（2024）
| 发文机关 | 国家药品监督管理局 药品审评中心 |
|---|---|
| 发文字号 | 2024年第29号 |
| 发布日期 | 2024年6月7日 |
| 施行日期 | 2024年6月7日 |
| 原文链接 | https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e56700d8d2aaf1394610b2c47d8c6a5c |
| 法规发布公告 | 国家药监局药审中心关于发布《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》和《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2024年第29号） |
| 相关中国法规 | |
| 现状： | |
一、前言
为指导疫苗上市许可持有人（以下简称持有人）开展疫苗上市后药学变更研究，引导和促进疫苗生产工艺的持续改进，加强对已上市疫苗药学变更的监督管理，确保疫苗的安全、有效和质量可控性，按《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》的规定和要求，特制定本指导原则。
本指导原则所称疫苗，是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防用生物制品，涵盖灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、基因工程疫苗、结合疫苗以及联合疫苗等国内已上市常见疫苗的药学变更。对于采用新技术生产的疫苗（如，mRNA 疫苗等）可参考国内外其他相关指导原则并借鉴本指南的基本理念开展生产工艺变更研究。
由于疫苗上市后药学变更情况复杂多样，即使相同变更，对于不同品种的风险也存在差别。因此持有人使用本指导原则时应结合具体疫苗变更事项，在开展充分的风险评估和变更研究的基础上实施变更。各项具体研究工作的要求可参见已颁布的疫苗及生物制品相关技术指导原则。
疫苗应用于健康人群且涉及重大公共卫生问题，建议持有人对上市后变更提前进行充分评估和规划，以尽可能降低变更导致的非预期风险。本指导原则系在《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》基础上针对疫苗特殊性及特点，围绕疫苗变更的特点（尤其是生产工艺变更方面）起草。本指导原则不再简单重复共性问题，如，《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》已包含的质量标准变更等。本指导原则范围内的变更，以本原则为准；对于本指导原则范围之外的其他药学变更，可参考《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》。
本指导原则仅反映当前对疫苗的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）等指导原则的相关要求。
二、基本考量
持有人是疫苗上市后变更管理的责任主体，承担疫苗全生命周期管理义务，确保疫苗上市后符合不断更新的技术要求。持有人应加强对疫苗质量体系的建设，对疫苗上市后药学所有变更研究、研究结果的自我评估和持续动态的变更管理负责，并持续优化生产工艺，保持生产和控制的先进性。关于疫苗上市后药学变更主体责任和持续合规、变更风险评估和管理、变更可比性研究、关联变更、辅料和包材变更等方面的基本考量参见《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，基本考量是疫苗变更成功的基础和原则，应充分在疫苗变更研究中予以落实。此外，基于疫苗特点，基本考量方面应尤其关注以下问题：
1、 关联变更
疫苗上市后变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更，这称之为关联变更。由于疫苗体系较为复杂、组分之间可能存在相互作用等特点，在疫苗变更中应关注关联变更及其累积风险，并慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关工艺过程控制参数的潜在影响。如，生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，疫苗稀释剂变更（尤其是含有抗原组分或佐剂成分的稀释剂）、联合疫苗中单个组分的变更等均可能会对其他组分及制剂体系产生影响，并可能影响疫苗整体的安全性、有效性和质量可控性等。
对于关联变更，需要参考各项变更要求分别开展研究工作，并开展总体的变更可比性研究，按照其中最高的变更类别进行归类。必要时，需充分考虑收集关键中间产物、原液和制剂等不同阶段数据以支持可比性的结论，并论证对制剂安全性、有效性和质量可控性的叠加影响。
2、 佐剂
由于已上市疫苗制剂存在不同佐剂及抗原的多种组合，且佐剂需与抗原进行整体的制剂研究及临床验证，因此用于支持佐剂及佐剂系统变更的研究数据将根据产品特点、临床验证数据、变更程度等具体情况具体要求。对于铝佐剂以外的佐剂相关技术指南将另文规定。
3、 质量特性研究
在实施变更时，应根据变更事项和类别、预期变更对产品造成的影响，以及变更对产品安全性和有效性潜在影响的评估，确定可比性研究的策略和范围。
对于疫苗的重大变更往往需要开展全面的疫苗上市后质量变更研究。全面的疫苗上市后变更质量可比性研究主要包括生产工艺及其过程控制的可比性、放行检测和扩展表征研究可比性、稳定性可比性、动物效力及安全性可比性等方面，需结合上述方面进行综合全面分析，具体详见《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》。
不同类型疫苗抗原及制剂扩展的表征研究可参见《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》，包括理化特性（组分构成、质谱分子量、翻译后修饰、抗原表位及构象等）、毒性相关指标（有害残留检测、毒力相关基因、毒力逆转等）、有效性相关指标（体外/体内效力、定量的体液免疫和/或细胞免疫分析等）等方面。
含佐剂疫苗制剂扩展表征研究可能涉及更多特殊考虑。对于含铝佐剂疫苗制剂的扩展表征研究原则可参见《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》，包括抗原、佐剂、缓冲液/辅料之间的相互作用及相容性研究等。对于含其他类型佐剂的制剂扩展表征总体原则与含铝佐剂疫苗类似，但需根据佐剂或佐剂系统的特点开展更多的表征研究。
4、 桥接研究
当特定质量属性与安全性和有效性之间的关系尚未确定，且观察到变更前后产品的质量属性存在差异的情况下，应实施非临床和/或临床桥接性或确证性研究。此外，部分疫苗产品仅凭药学研究不能全面反映变更可能对安全性和免疫原性（保护效果）产生的影响，如某些关键原料/辅料变更、减毒活疫苗主种子批代次延长、制剂剂型变更、佐剂含量调整、多个可能影响产品质量的关联变更同时开展时等，应要考虑开展非临床和/或临床桥接研究。相关研究的实施可参照已发布的《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》等技术指南。
5、 关于季节性流感疫苗的相关考虑
疫苗生产企业使用 WHO 推荐的季节性流感疫苗病毒株进行的年度更新原则上属于中等变更。对于常规的年度更新，疫苗持有人应提交更新毒种相应的研究资料，并应开展质量回顾、稳定性研究回顾，以相关平台知识支持流感毒株成分的年度变化。具体更新的研究内容至少应包括：病毒种子批的来源信息、三级种子库的建立过程、三级种子批的检验结果、必要的生产工艺验证数据；同时提交本年度的稳定性考察计划并开展稳定性研究；提供本年度流感标准物质的相关信息。此外，应提供更新的产品说明书、包装和标签信息。
季节性流感疫苗的年度更新系一个根据全球流感监测情况和病毒学分析等数据动态调整的过程，存在序列替换及型别组合调整等复杂情形，且随着新型流感疫苗不断上市，对于上述情况可能有额外的考虑，具体变更管理及技术要求另行规定。
与年度更新无关的其他流感疫苗相关变更，应按照正常的上市后变更开展研究。由于流感疫苗的生产具有时效性，疫苗持有人应该对与疫苗毒株年度更新无关的变更进行合理安排，不应将这些变更包括在毒株年度更新的变更中，以免延误批准的进度。同时对于毒株年度更新与监管方保持良好沟通，以保障在流感季节开始之前进行流感疫苗生产。
三、变更分类
根据疫苗工艺变更性质、变更程度以及变更可能对疫苗质量属性、安全或免疫原性（保护效果）产生潜在影响的程度和风险等级，由高到低划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。变更可能影响疫苗安全性、有效性和质量可控性的，应当经国务院药品监督管理部门批准。
对于某些可能导致疫苗质量属性产生显著差异，进而影响疫苗的安全性、有效性和质量可控性的事项，如，由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗，采用新的菌毒株、细胞基质或表达体系的疫苗，改变已上市结合疫苗的载体，采用全新的灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）、采用新佐剂等，需要考虑按照《药品注册管理办法》及生物制品注册分类及申报资料要求递交新的临床试验和注册申请。
疫苗上市后变更可根据相关规定、技术审评或审查需要适时进行生产现场核查、标准复核或样品检验。
四、沟通交流
疫苗药学变更复杂多样，本指导原则的内容不能就全部变更情况逐一列举，且变更分类往往需要结合研究结果、产品知识等进行风险评估和综合判断。鼓励持有人按照《药品上市后变更管理办法（试行）》相关要求，通过沟通交流途径，就预期的疫苗变更分类、支持变更的研究事项、上市后变更管理方案等本指导原则没有涵盖的疫苗生产工艺变更关键技术问题与相应药品监管部门及技术单位进行沟通。鼓励持有人对于可能影响免疫规划疫苗、国内疫苗供应可及性的生产工艺变更的特殊情况及早与相应监管机构进行沟通。
五、疫苗药学变更类别和技术要求
本章节列举了常见疫苗药学变更尤其是生产工艺变更事项，界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求。变更类别的划分基于变更可能对疫苗质量属性、安全性或免疫原性（保护效果）产生潜在影响的程度和风险等级，并与国际的有关指导原则相协调。若相应变更未满足所有前提条件，该变更应属于更高的类别，直至符合全部前提条件（例如未满足中等变更的所有前提条件，该变更应属于重大变更）。无论何种变更分类及申报途径，对于对应的变更事项，均应参照本指导原则进行全面的可比性研究，并纳入质量管理体系变更控制系统中。
本指导原则中直接涉及药品注册批准证明文件及其附件载明事项或者内容的微小变更，应按照备案进行管理（如注册标准中的微小变更应按照备案管理）。
为了便于申报，本指导原则对各项常见疫苗药学变更事项标注了其所涉及的通用技术文件（CTD）章节，以与 CTD 申报相衔接。
1.生产用种子批及细胞库
前提条件：
①目的基因和宿主细胞均未改变。
②新主种子批/新主细胞库由之前批准的原始种子批/细胞库或已批准的主种子批/主细胞库中制得。
③新工作种子批/新工作细胞库由之前批准的主种子批/ 主细胞库制得。
④新工作种子批/新工作细胞库代次不超过之前批准的代次。
⑤制备方法不变,种子批/细胞库质量标准缩紧或未发生改变。
⑥新主种子批/新细胞库代次未超出已批准的代次。
⑦随国内外药典版本更新或变更检测方法，变更后的标准符合《中国药典》要求。
⑧增加新检测项目或收紧验收标准，应符合药典及其他国内外相关规范和指导原则。
技术要求：
1、 说明变更原因。详述变更内容、依据和优势等。
2、 说明表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。说明载体组成和功能。使用目前认知有限的特殊载体，应说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。
3、 详细说明表达载体和/或病毒载体构建、筛选方法。酶切鉴定结果是否正确。对插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列提供测序图谱，并比较说明结果是否符合设计（理论）序列。
4、 详细说明重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及单克隆筛选、确认的方法。基于风险，分析目的基因和相关控制元件在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。启动和控制目的基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及表达水平等。
5、 种子批和/或细胞库的制备、管理和检定应符合《中国药典》中“生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制”和/或“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”等相关要求。如适用，详细说明种子批/细胞库传代过程、制备方法、制备规模等。提供种子批/细胞库完整的检定报告。
6、 明确各级种子批/细胞库的贮藏地点、方法、条件。如涉及，提供种子批/细胞库的传代稳定性研究数据。分析、确定规模生产过程中可允许的最高倍增代次或传代代次。
7、 进行连续三批商业生产规模的原液和制剂(若对制剂有影响)的工艺验证。通过连续批次产品的一致性确认种子批/细胞库的适用性，证实能避免外源因子污染和变异的风险。对于多价疫苗中间体的种子批，持有人可适当减少研究批次（采用括号法、矩阵法等），但应具备充分的依据。
8、 除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3-6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。
9、 制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以确证原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
10、 当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，应进行非临床和/或临床的桥接研究。如申请免除，应有充足的理由和依据。
11、 如涉及，更新种子批/细胞库质量标准。提供变更种子批/细胞库质量标准的依据和检验结果。
12、 如涉及，明确菌（毒）种的来源和特点。
13、 进行生产终末代次和/或超生产终末代次种子批/细胞库的全面检定，包括生产期间细胞和菌（毒）株的遗传稳定性和微生物污染方面的检测，检定结果应符合《中国药典》、国际其他相关指导原则要求。
14、 提供连续三批商业生产规模的原液和制剂（若对制剂有影响）变更前后质量可比性研究。
15、 对于药典已有方法，在首次采用前应进行分析方法确认；开展变更前后标准对比研究；考察分析方法适用性，证明拟定分析方法与已批准等效或更优。
2.培养基和生产用原材料
前提条件：
①关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变。
②不影响产品的关键质量属性。
③非关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变。
④替换为非动物源性原材料，如组织或血浆来源的原材料变更为重组产品、由动物来源替换为植物来源或合成来源等。
⑤替换为符合药典标准的动物原材料，如新生牛血清等。
⑥例如从A盐更换为作用机理类似的B盐；或者不改变物质种类，只改变供应商。
⑦根据《中国药典》要求，去除生产中的抗生素。
技术要求：
1、 说明变更理由。明确生产用原材料的来源，变更前后活性成分改变的情况和质量标准异同。提供质量检定报告。并结合关键原材料的检定报告评价生产用原材料的质量和稳定性。如涉及分析方法变更，需要开展方法学验证/确认。必要时，验证内容还可能涉及病毒灭活/去除验证，中间产物贮藏期的验证，过滤膜和层析介质使用寿命的研究等。
2、 如涉及,评价动物源或者人源材料的病毒安全性。牛源性物质应具备非疫区来源证明，进行 TSE 安全性风险评估，符合国家相关规定和“最小化通过人和兽用医疗产品传播动物海绵状脑病风险的指南注释”（EMA）。鼓励使用重组产品替换动物源原材料，最大限度降低外源因子污染风险。
3、 进行至少连续三批商业生产规模原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量可比性研究，证明变更前后的原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。
4、 如涉及，修订原液质量标准，对新分析方法进行方法学验证。
5、 除有特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少 3 个月加速和/或强制降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业规模原液和制剂（如对制剂有影响）进行至少 3-6 个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究，变更前稳定性数据可为历史稳定性检定结果。
6、 生产用原材料应满足生产需求，且符合《中国药典》中“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”及国际相关指导原则规定。
7、 原则上，生产过程中应尽可能避免使用对人体有毒、有害的材料。必须使用时应验证后续工艺的去除效果，除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围，通常应在制剂检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。
8、 如涉及，应参照国际通用的有关技术指导原则进行研究，提供生物安全性评估或声明。
9、 进行培养基适用性检查试验，分析和验证培养基成分改变对活性成分的影响。
10、 生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用青霉素或其他 β-内酰胺类抗生素。如涉及用非动物源成分或化学成分明确的培养基替换含动物源成分培养基，则应关注培养基对细胞（菌）生长曲线、病毒增殖曲线、产物等的影响。
11、 如涉及，消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。除另有规定外，用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，应来自无特定病原体（SPF）的鸡群。生产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合《中国药典》相关要求。
12、 如适用，制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究以确证原液和制剂（若对制剂有影响）的完整放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
13、 如适用，进行至少一批商业生产规模原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺确认（如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准、无菌保障水平等）并进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比。证明两种来源的原材料的适用性和原液及制剂（若对制剂有影响）可比性。
14、 当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，应进行非临床和/或临床的桥接研究。如申请免除，应有充足的理由和依据。
15、 如适用，进行细胞传代的遗传稳定性研究。分析、确定规模生产过程中可允许的最高细胞倍增数或传代代次。在生产周期结束时，监测宿主细胞／载体系统的特性，如细胞活率、质粒（目的基因）拷贝数、外源因子、限制性内切酶酶切图谱、目的基因表达水平和核酸测序分析等，证实生产期间细胞（菌）的遗传稳定性。提供生产终末代次外源因子全面的检定数据。